僕は静岡県静岡市の出身です。大学は東北大学歯学部に入って、臨床の口腔外科に進んで、卒業後、市内の国立仙台病院（現仙台医療センター）歯科口腔外科に3年ほど勤務して、東北大学の歯学部に助手として戻ってきました。その後、ちょっとだけ文部省の派遣でアメリカに留学して、2002年に医学研究科の准教授、2008年から医工学研究科の教授になりました。

もともと研究を志向していたわけではなくて、勤務医にでもなれればいいな、くらいに思って大学入学しました。大学院進学も、学位あった方がいいよね、くらいの感覚でした。だから当時はずっと臨床をやっていくつもりでした。転機がきたのは2002年です。医学系研究科に創生応用医学研究センターができて、歯学部から人を出さなきゃいけないっていう話になって、知らないうちに僕が候補に選ばれていたんです。当時の学部長に呼ばれて、選ばれたけどどうする？って。当時助手だったんですけど、助教授にしてくれるっていうから、じゃあお願いします、と。それで、医学系研究科に異動したんですけど、その頃に教員の任期制の話も出てきて、そうなると業績あげないとまずいじゃないですか。最初は臨床をやりながら研究もやろうと思っていたんですけど、そんな生半可な気持ちだと、すぐにクビになるんじゃないかっていう危機感もありました。そこで、OCPコラーゲンという新規の生体材料の開発に取り組んだんです。

I was born in Shizuoka City, Shizuoka Prefecture. After graduation, I worked in the oral and maxillofacial surgery department of the National Sendai Hospital (now Sendai Medical Center) for about 3 years, and then returned to Tohoku University’s School of Dentistry as an assistant professor. After that, I studied in the United States on a grant from the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, and Technology, and became an associate professor at the Graduate School of Medicine in 2002 and a professor at the Graduate Graduate School of Biomedical Engineering in 2008.

I wasn’t originally interested in research; I just thought it would be nice if I could become a hospital dentist. It would be good to have a doctoral degree, too. The turning point came in 2002. The United Center for Advanced Research and Translational Medicine (ART) was established in the Graduate School of Medicine, and the School of Dentistry needed to send someone there. The dean of the School of Dentistry asked me whether I want to go. I was an assistant professor at the time, but they offered me a position as an associate professor, so I said, “Yes, please.” So, I was transferred to the Graduate School of Medicine. Around that time they were talking about a fixed-term system for faculty members. I had to make a lot of progress. At first, I would have done research activity while keeping clinical work, but I felt urgent that I would soon be fired if I didn’t have a half-hearted desire to do so. Then I started working on the development of a new biomaterial called OCP/Collagen.

OCPコラーゲンの開発には、色々とありましたけど、かなりいいものができたと思います。それまでは、ハイドロキシアパタイトのような焼き固めた生体材料が主流でした。体には優しいんですけど骨のリモデリングサイクルに乗らないんですね。悪いことはしないんですけど変わりもしない。そのつぎに出てきた生体材料はβ-TCPなんですが、それは溶けてなくなっちゃう。OCPコラーゲンはそれらの生体材料と違って、骨芽細胞の分化を促すとか、血管を誘導するとかいう作用があることがわかってきました。従来の生体材料を使った場合、骨の周りからしか骨が再生されないのに対して、OCPコラーゲンだと材料の真ん中からでも骨ができる。だから再生スピードがものすごく速いです。自分の体に入れてもいいくらいだと思っています。適用は主に歯科治療で考えているのですが、整形外科にも応用可能だと思います。顎裂って歯茎に亀裂ある患者さんの治療にも適用できます。販売待ちで、患者さんに待機してもらっている状況です。

There were a lot of things on the development of OCP/Collagen, but we’ve done a pretty good job. Until then, the mainstream of bone substitutes was a baked biomaterial, such as hydroxyapatite, which is adapted on the body but doesn’t go through the bone remodeling cycle. It didn’t have any bad effects but didn’t have any change too. The next biomaterial that emerged was beta-TCP, but it dissolved quickly. Unlike those biomaterials, OCP/Collagen has been found to promote osteoblast differentiation and induce blood vessels. Conventional biomaterials only regenerate bone from around the bone, whereas with OCP/Collagen, bone is formed even from the middle of the material. That’s why the regeneration speed is so fast. We are thinking of applying it mainly in dentistry, but I think it can be applied to orthopedics as well. A cleft jaw can be applied to treat patients with cracked gums. We are awaiting sales and have patients waiting for it.

研究室を構えてから、僕はこの研究テーマ一本でやってきました。逆に言うと、それしかやらなかった。でもコストパフォーマンスはピカイチだと思います。材料は提供してもらいましたし、本当にお金かかっていないです。ラットの頭蓋骨にきれいに大きな穴をあけて、生体材料で埋める。それだけです。でも、実は穴をあけることがすごく難しい。大きな穴を開けることで、確実にその材料の本当の能力がわかる。みんなちっちゃい穴を開けて、あるいは、骨をちょっと掻き取るだけなので良い結果が出ないんですよ。

極論を言えば、僕が教授になれたのは、この手技ができたから。もともとは文献ににあった手技なんですけど、確立するまで大変だから、みんなやらない。たまに、この実験系を使いたいという相談を受けるんですが、頑張って2年くらいはかかリますよって言うと、じゃあやめますって。そりゃそうですよね。手技を身に着けてからが勝負ですからね。

よく、研究テーマこれ一本で怖くなかったんですかって言われます。僕の答えは、「怖いと思っている余裕がなかった」。多分、ふと正気にかえったら恐ろしかったと思うんですけど、恐怖や不安を感じている暇がなかった、というのが正直なところです。特に、OCPコラーゲンの開発を始めた頃はそうでした。さっき言ったように業績あげなきゃいけないを切実に思っている時期だったので。僕はあと2年ほどで退官なので、続きは誰かやりたい人がやってもらうしかないです。でも、OCPコラーゲンがもっと普及すれば、これを使って続きをやる人は絶対出てくると思います。臨床の症例で、OCPコラーゲンの性能評価とその限界を明らかにしてくれると思っています。

Since I set up my lab, I’ve been working on this single research topic. In other words, that’s all I did. But the cost-effectiveness is superb. I was provided with the materials from the company. It really didn’t cost a lot of money. I made a big hole in the rat’s skull and filled it with biomaterial. That’s all. But it’s actually very difficult to make an exact hole. By drilling a big hole, you can definitely see a real feature of the biomaterials. Everyone else just makes a tiny hole or scrapes a little bit of bone, so they don’t get good results.

To put it another way, I became a professor because I was able to do this technique. It was originally a technique that was reported in the paper, but it’s not easy to establish, so people don’t do it. Occasionally, I was approached by people who wanted to use this experimental system, but when I told them it will take a couple of years of hard work to learn it, they’ve given up. I understand them because the research just starts after they learn the technique.

I’m often asked, “Weren’t you scared by only one research topic you have?” My answer is, “I couldn’t afford to be scared.” I was probably scared when I realized the situation, but to be honest, I didn’t have time to feel fear or anxiety, especially, when we started developing OCP/Collagen. As I said before, I was desperately aware of the need to perform well. As I will be retiring in about two years, I hope someone else continues the research. If OPC collagen becomes more popular, some people will want to use it. I believe that clinical cases will help us evaluate the performance of OCP/Collagen and clarify its limitations.

2008年に医工学研究科が設置されてから12年立ちましたが（2020年時点）、医学系と工学系の融合は、まだまだだと思います。さすがに10年ぐらい経って、お互い違う言語を話していたんだなってことは認識できていると思いますし、お互いの文化に対する相互理解は深まったと思います。学生を教育していて、工学部出身の学生を見ていて面白いのは、彼らは常に数字・正確さにこだわるんですね。だけど、僕らが試料を観察するときは、非常に定性的で、もわーっとした感じ。でも、彼らはそんなことが許せないんでしょうね。誤差なんかも、例えば直径9ミリで設計したら、9ミリのものしか作らない。だけど、手術をやれば1ミリ2ミリは平気で違ってくるし、そのくらいの誤差に対応できるようなフレキシブルな医療機器じゃなければ、現場では絶対使ってもらえないと思います。10％くらいの誤差は吸収してって言うんですけど、彼らはそんなこと絶対許してくれしてない（笑）。

医療機器について、よく話をするのは、スマホとかだったら開発した人が自分で使って良し悪しを判断できるじゃないですか。でも、一般の機器と違って、医療機器は自分ではまず使わない。使うのは医療従事者と患者さん、つまりエンジニアリングの素人です。例えばある医療機器があるとして、準備に3時間かかるけどすごく性能がいい、精度100％の機器と、10分で準備できて精度80%でる機器があるとしたら、現場の医者はどっちを使いますか？ 10分で80％の機械ですよね。実際、医療の現場では時間の制約があって、性能・精度はそこそこでもいいから、とにかく時間優先。患者さんの命がかかってるから。僕ら医療従事者は、エンジニアからしたらずいぶんいい加減な世界に生きてると思うんですけど、そのいい加減さを理解してほしいなとは思います。

医療従事者は、常にエンジニアに助けてほしいと思っているはずです。普通のお医者さんは工学の知識もないし、エンジニアの助けがなければ何も作れないです。だから、少しでも、医療従事者のニーズとエンジニアが提供できる技術が合致したら、素晴らしいものができると思います。医工学研究科ができて12年たって、医工融合の土壌はできてきたと思います。10年耕して、つぎの10年で収穫。講義をしていても次世代が育っている実感はありますね。

12 years have been passed since the Graduate School of Biomedical Engineering started in 2008 (as of 2020). But I think the integration of the medical and engineering fields is still on the way. As you would expect after 10 years, we’ve come to realize that we spoke different languages, and mutual understanding of each other’s cultures has deepened. What is interesting to me about engineering students is that they are always obsessed with numbers and accuracy. But when I observe the samples, they are very qualitative and vague. I guess they can’t tolerate such vague things. For example, if you design a sample with a diameter of 9 millimeters, you can only make a sample with a diameter of 9 millimeters. I tell them to be flexible and allow a margin of error of 10%, but they would never allow it.

I often talk about medical devices; smartphones, for example, the people who developed them can use them themselves and judge whether they are good or bad, but unlike ordinary devices, medical devices are not used by the developers. They are used by medical professionals and patients, in other words, laymen in engineering. For example, let’s say there is a certain medical device that takes three hours to prepare, but it’s a very high performance and has 100% accuracy and another device that can be prepared in 10 minutes and has 80% accuracy, which one would a doctor use? It’s an 80% machine ready in 10 minutes. In fact, in the medical field, there is a time constraint, and time is the priority anyway, even if the performance and accuracy are so-so because patients’ lives are at stake. From the point of view of an engineer, we medical personnel live in a world of uncertainty, and I hope that they understand that uncertainty.

I’m sure that medical professionals always want engineers to help them. Ordinary doctors have no knowledge of engineering, and they can’t make anything without the help of engineers. So if we can match, even just a little bit, the needs of the medical profession and the technology that engineers can provide, I think we can create something great. Twelve years after the establishment of the Graduate School of Biomedical Engineering, I think we’ve laid the foundation for the integration of medicine and engineering. Grow it for 10 years and harvest it in the next 10 years. I get the sense that the next generation is growing, even when I give lectures.

2004年に先進医工学研究機構に参加してから、現在のリンパ節転移に関する研究をはじめました。当時、わたしの研究室は医学部1号館の10階にありました。同じ1号館の11階に実験病理の研究室があって、そこに出入りしていた森士朗先生が、リンパ節が腫れるマウスを持っているのだけど、なにか研究に使ってくれないかっていう話になったのです。森先生はリンパ節が腫れるマウスを使用して、関節炎の研究をしていました。研究室のスタッフとリンパ節にがん細胞を注射すれば、リンパ節転移のモデルになるのではないかと相談し、リンパ節にがん細胞を注射する実験を始めたのです。そうしたら、スタッフが、「先生　別のリンパ節にがん細胞が転移しました」と報告するのです。びっくりしました。そこで、この手法はがんのリンパ節転移モデルとして使えるのはないか、ということになりました。つぎに、リンパ節に直接抗がん剤を注射したらリンパ節転移を効果的に治療できるのはないかという発想につながりました。この時点から、がんのリンパ節転移に絞った研究をおこなっていこうと決めたのです。通常のマウスでは、リンパ節の大きさは1 mmから2 mm であり、結合組織や脂肪に埋まっているので、肉眼で見ること難しいのです。ところが、このリンパ節が腫れるマウスでは、大きさが10 mmくらいあります。ヒトのリンパ節と同等の大きさです。外から目視でリンパ節に注射することができます。リンパ節が腫れるマウスというのは自己免疫疾患、つまり膠原病を起こしているマウスであると言えます。このマウスは 生後3ヶ月でリンパ節が腫れるだけでなく、腎炎や血管炎とかが発症し、死んでしまうのです。ところが、森先生の交配維持していたマウスの系統のうち、MXH10/Mo/lprマウスは、リンパ節は腫れるけども病気を起こさない特徴がありました。 2004年ぐらいにMXH10/lprマウスはリンパ節が腫れるけど、他の病気は発症しない長生きのマウスMXH10/M0/lprに突然変異をし、同年にわたしも英国から日本に帰国し、森先生に出会い、リンパ節転移の研究を始めたわけで、何かの偶然が重なり今の研究に至ったわけです。

I started my current research on lymph node metastasis after joining the Tohoku University Biomedical Engineering Research Organization in 2004. At that time, my laboratory was located on the 10th floor of the School of Medicine Building 1. On the 11th floor of the same building, there was a laboratory for experimental pathology, and Dr. Shiro Mori, who collaborated with the laboratory, had mice with swollen lymph nodes and asked me if I could use them for research. Dr. Mori used mice with swollen lymph nodes to study arthritis. I discussed with my laboratory staff, whether injecting cancer cells into the lymph nodes could be used as a model for lymph node metastasis, and they began experiments by injecting cancer cells into the lymph nodes. Then, the staff said, “Doctor, the cancer cells have spread to other lymph nodes.” I was astonished. So I wondered whether this technique could be used as a model of lymph node metastasis. This led me to the idea that lymph node metastasis could be effectively treated by injecting anticancer drugs directly into the lymph nodes.　At this point, I decided to focus my research on lymph node metastasis. In normal mice, the lymph nodes, which range in size from 1 mm to 2 mm and are embedded in connective tissue and fat, are challenging to see with the naked eye. In mice with swollen lymph nodes, however, they can be as large as 10 mm in size. That is about the same size as a human lymph node. It is possible to inject the lymph nodes visually from outside.　Mice with swollen lymph nodes are considered to have an autoimmune disease, i.e., collagen disease. In these mice, not only do the lymph nodes swell in the first 3 months of life, but they also develop nephritis or vasculitis and die. However, among the strains that Dr. Mori maintained in his crosses, the MXH10/Mo/lpr mice had swollen lymph nodes but did not suffer from any diseases.  Around 2004, the MXH10 mutated into MXH10/M0/lpr, a long-lived mouse with swollen lymph nodes and other diseases. About this time, I returned to Japan from the UK, met Dr. Mori, and started fundamental research on lymph node metastasis, and a series of random coincidences led me to my current research path.

乳がんを例に挙げると、乳房で発生したがん細胞は、周りのリンパ節に転移をして、最終的に静脈に入って全身の臓器に広がっていきます。したがって、リンパ節へのがん転移を早期に診断し治療すれば、リンパ節を介した遠隔転移を予防できるはずです。現在の解剖学教科書には記載がないのですが、最近のわたしたちの研究では、リンパ節内の血管はリンパ節の表層を走行する血管に吻合していることを突き止めました。つまり、リンパ節に転移したがん細胞は外の血管に侵入して遠隔の臓器に転移するのです。この考えを、リンパ節介在血行性転移理論として提唱しています。

それでは、リンパ節がん転移をどうやって抑えたらいいでしょうか。通常は、抗がん剤を静脈注射するとか、リンパ節の周りの間質に注射するとかして、リンパ系に薬剤を入れる治療が実施されます。しかし、リンパ節の管壁っていうのは割と粗くて、抗がん剤のような小さな分子はリンパ管に入ったかと思うと、外に出てきて、最終的には血管に再吸収されます。がん細胞の増殖にともない形成される腫瘍新生血管の血管壁はわりと大な孔があいているという状況なので、比較的サイズが大きな高分子が血管から漏れ出します。またリンパ管が機能不全であるためにリンパ管による高分子の回収がありません。したがって、高分子などの大きな分子ががん細胞の周囲の間質に貯留するという性質があります。この効果をEPR 効果（Enhanced permeation and retention effect）と言って、高分子抗がん剤をがん細胞のみに集積させるというドラッグデリバリーの基本概念があります。実際の臨床現場では EPR 効果が確認できないという報告がありますが。マウス実験では、リンパ節転移の初期段階ではEPR 効果というか、そもそも腫瘍新生血管が起きておりません。それではどのようにリンパ節内のがん細胞を治療したらいいでしょうか。われわれは、腫瘍周囲の確認できるリンパ節に直接薬剤に投与し、リンパ節の全てを治療あるいは予防的治療を同時におこなうことを目的としたリンパ行性薬物送達法(lymphatic drug delivery system: LDDS)という治療法を提唱しています。

LDDSでは、既存の抗がん剤の利用が可能です。ただ、溶媒の浸透圧と粘度を調整する必要があります。現在おこなっている実験では、臨床応用を想定してポリソルベート80という一種の油を使って浸透圧や粘度を調整しています。高浸透圧の薬剤の注入によって、リンパ節が拡張され、この拡張によって、腫瘍細胞の周りに隙間ができて、抗がん剤が腫瘍細胞に効率よくアクセスできるようになります。この方法は頭頸部がんとか乳がんにおける転移リンパ節の治療に有効だと考えられています。注射する量は普通の抗がん剤治療に比べて1/1000から1/10000なので、副作用がほとんどありません。5年生存率も改善されるしQOL も向上し、開発費も抑えられ、付加価値製剤の開発もできるし、社会医療費の削減も可能性です。

2018年に医薬品医療機器総合機構からLDDSの第一相臨床試験の許可を得ています。第一相臨床試験では数億円規模で費用がかかります。国内では頭頸部患者を対象にすれば、潜在的な患者数は毎年約54,000人と計算されます。また、乳がんの治療を考えると、毎年50万人程度が潜在的な患者数と想定されます。 LDDSの臨床応用では、既存の超音波システムを用いることができるので、技術的にもLDDSはあまり難しくありません。この治療法が早く臨床で実用化され、多くのがん患者の命を助けたいと希望しています。

Taking breast cancer as an example, cancer cells in the breast metastasize to the surrounding lymph nodes and eventually enter the veins and spread to other organs in the body. Therefore, early diagnosis and treatment of lymph node metastasis should prevent this distant metastasis.　Although it is not described in the current anatomy textbooks, our recent research has revealed that the blood vessels in the lymph nodes anastomose with blood vessels running on the surface of the lymph nodes. In other words, cancer cells that have metastasized to the lymph nodes can invade the external blood vessels and metastasize to distant organs. We have proposed this idea as lymph node-mediated “hematogenous metastasis theory”.

The question was, how can lymph node cancer metastasis be controlled? Usually, anti-cancer drugs are delivered into the lymphatic system by intravenous injection or into the stroma around the lymph nodes. However, because the lymph node walls are rather thin, small molecules such as anti-cancer drugs enter the lymphatic vessels, escape, and are eventually reabsorbed into the blood vessels. The vessel walls of neoplastic vessels, which form as cancer cells grow, have increased permeability, resulting in macromolecules leaking out through the vessel walls. In addition, due to the dysfunction of the lymphatic vessels, there is no recovery of macromolecules by the lymphatic vessels. Therefore, large molecules such as macromolecules tend to be stored in the stroma around the cancer cells. This effect is called the “Enhanced Permeability and Retention Effect” (EPR effect), which underlies the basic concept of drug delivery, that macromolecular anti-cancer drugs are accumulated only in cancer cells. There have been reports that the EPR effect cannot be confirmed in actual clinical practice. In experiments with mice, the EPR effect, or rather, tumor neovascularization, does not occur in the early stages of lymph node metastasis. So how should we treat cancer cells in lymph nodes? We advocate a lymphatic drug delivery system (LDDS), which aims to deliver drugs directly to the lymph nodes in the periphery of the tumor and to treat or prophylactically treat all the lymph nodes at the same time.

The LDDS allows the use of existing cancer drugs. However, it is necessary to adjust the osmotic pressure and viscosity of the solvent. In our current experiments, we adjusted the osmotic pressure and viscosity by using a kind of oil called polysorbate 80 for clinical application. Infusion of the high osmotic drug solution causes the lymph nodes to expand, and this expansion creates a gap around the tumor cells so that the anti-cancer drug can more efficiently access tumor cells. This method is effective for the treatment of metastatic lymph nodes in head and neck cancer and for breast cancer. The dosage is 1/1000 to 1/10,000 of that of conventional cancer treatment via the blood circulation, so there are almost no side effects, the 5-year survival rate is improved, quality of life is improved, development costs are reduced, value-added products can be developed, and there is the strong possibility of reducing social healthcare costs.

In 2018, we received permission from the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency for a Phase 1 clinical trial of LDDS. Phase I clinical trials cost hundreds of millions of dollars.　In Japan, the potential number of patients with cancer in the head and neck region is about 54,000 every year. Considering the treatment of breast cancer, the number of patients is estimated to be around 500,000 yearly. For clinical application, LDDS is technically less difficult to implement, as existing ultrasound systems can be used. We hope that this treatment method will soon be put into clinical practice and prolong or save the lives of many cancer patients.